生物药最重要的靶点药PD-1进入战国时代:谁是王者?

来源: 时间:18年08月10日 作者:兴业证券 徐佳熹

兴业证券 徐佳熹

原题《PD-1战国时代谁能胜出?》2018.8.10

前言

PD-1 单抗作为增强 T 细胞免疫功能的基础用药,成为各大公司研发必争之地。市场可能认为未来能上市的 PD-1 单抗会有很多,但我们认为 PD-1 单抗未来的赢家和行业参与者并不会太多,先发优势会比较明显,后来者必须寻求差异化的临床价值才有可能分羹,可能更多会在联合用药环节寻求新突破。后发劣势主要体现在以下几方面:

1 )差异化成本高 + 资源缺乏: 一方面, PD-1 单药有效的适应症有限,后来者要寻求差异化临床价值,对药企的临床设计能力要求高,越靠后差异化的方案设计就越难,且不排除要做对照,国外 PD-1 单抗领先获批的公司迅速铺开几百项临床,让后来者差异化的成本越来越大;另一方面,中国优秀的临床人员和研究者很稀缺,先进入者能够优秀抢占临床资源,后进入者如果方案不够新颖则难以找到感兴趣的研究者和招募到足够的临床人员。第三方面,从审批环节看,如果要鼓励创新, PD-1 的审批必然越来越严,否则同质化供给太多会形成恶性竞争,不利于创新环境。

2 )医保支付有限: PD-1 药物每个公司都不同,不会以通用名进医保。因此未来已上市 PD-1/PD-L1 药物最激烈的竞争将集中在医保资源。随着新药越来越多的适应症进入医保,医保承压更大,后进入者进入医保的难度会更大,会进一步影响销售额。

目前,国内市场基本形成 4 (跨国药企:百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康) +4 (本土创新药企:恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州)的竞争格局。此外也建议关注 metoo 临床设计但是国内布局早的企业 :如乐普医疗( PD-1+ 伊立替康针对 MSI-H 二线胃腺癌)、复星医药 (PD-1 + 安维汀类似物 ) 、贝达药业( VEGFR 抑制剂 + 君实生物的 PD-1 )、科伦药业的 PD-L1 等,因为国外同类药物联用效果较好,因此,乐普医疗、复星医药、贝达药业有望在联药上取得较好的临床效果。 此外我们也建议关注有肿瘤药的公司(这些公司会成为 PD-1 单抗牵手合作的重要对象),比如石药集团等。


投资要点


  • PD-1/PD-L1 免疫疗法区别于传统肿瘤疗法,提升晚期癌症生存率: 目前 PD-1/PD-L1 已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点,通过抑制 PD-1  PD-L1 的结合过程,可以提高淋巴细胞活性,加强自身免疫,达到肿瘤免疫治疗效果。随着适应症的拓宽和联合用药临床试验的进行, PD-1/PD-L1 单抗已成为提升晚期肿瘤生存率的明星药物。

  • 五大单抗上市获批推升全球销量, 2025 年有望达 500 亿美元: 目前共有五大 PD-1/PD-L1 单抗药物上市,分别为Opdivo  Keytruda  Tecentriq  Imfinzi  Bavencio  2017 年全球 PD-1/PD-L1 单抗药物市场规模已接近 100亿美元。通过分析可知,适应症的获批是药物市场规模扩大的核心驱动力。 Opdivo  Keytruda  2014 年获批上市以来,截至目前分别拥有 10 个、 7 个适应症,占据绝对竞争优势,连续三年复合增速分别为 129.19%  159.42% 。根据 Researchand Markets 的预测,未来 PD-1/PD-L1 销量将保持 23.4% 年复合增长率,至 2025 年有望达 500 亿美元。

  • PD-1/PD-L1 联合用药协同性强,肺癌成兵家必争之地: 目前来看, PD-1/PD-L1 单抗与 CTLA-4 单抗、肿瘤疫苗、VEGF/VEGFR 药物、化疗药物  经常联合使用的化疗类药物为铂类、培美曲塞和紫杉醇等  、放疗等联合使用效果较好 。在众多适应症中,肺癌成各大药企竞相布局的热点,截止目前, FDA 已批准 Keytruda 用于非小细胞肺癌一线治疗 , 四大 PD-1/PD-L1 单抗用于非小细胞肺癌二线治疗,五大已上市 PD-1/ PD-L1 单抗在国内开展的用于治疗非小细胞肺癌的临床试验数量多达 17 项。未来随着新联合用药推进, PD-1/ PD-L1 单抗临床应用有望进一步扩展,带动市场空间扩大。

  • 2018 年为 PD-1 单抗在国内上市元年,市场规模有望达 450 亿元: 随着国内肿瘤靶向药优先审批日益加快, 2018 6  15 日和 7  25 日, CFDA 依次宣布批准百时美施贵宝 PD-1 单抗药物 Opdivo 和默沙东 PD-1 单抗Keytruda 上市,成为国内最先上市的两大 PD-1 药物,将大力推动国内其他企业加速布局肿瘤免疫治疗药物的研发进程。经过测算,我们认为新药上市后的市场空间有望达到 450 亿元。

  •  4+4 ”竞争格局成形,优质国产标的加速研发管线布局: 目前国内市场基本形成“ 4 大跨国药企 +4 大本土创新药企”的竞争格局。一方面,跨国药企凭借领先的临床进度和研发技术,快速在国内布局;另一方面,国内本地药企竞相抢占 PD-1/PD-L1 市场,加速上市指日可待。 我们关注临床试验进展较快、研发能力领先、产品组合丰富的公司,重点关注 4 大本土创新龙头药企: 恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州。 此外也建议关注差异化临床设计的乐普医疗( PD-1+ 伊立替康针对 DSI-H 二线胃腺癌)、复星医药 (PD-1+ 安维汀类似物 ) 、贝达药业( VEGFR 抑制剂 +君实生物的 PD-1 )等,因为国外同类药物联用效果较好,因此,乐普医疗、复星医药、贝达药业有望取得较好的临床效果。

风险提示: 新药研发进展不达预期;药品降价风险;政策落地速度低于预期


 

报告正文


1、 PD-1/PD-L1 免疫疗法提高淋巴细胞活性,达到肿瘤免疫治疗效果

 

PD-1  Programmed cell death protein 1 ),即程序性细胞死亡受体 1 ,是主要表达于 T 淋巴细胞、 B 淋巴细胞和NK 细胞表面的参与免疫抑制的跨膜蛋白,是对抗自身免疫反应的免疫检查点之一。 PD-1  PD-L1  PD-L2 两种特异性配体。研究发现, PD-L1  20%-50% 的肿瘤细胞中高表达,高表达的 PD-L1 可与淋巴细胞表面的 PD-1 结合,降低淋巴细胞活性,抑制自身免疫,帮助肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。 因此通过抑制 PD-1  PD-L1 的结合过程,可以提高淋巴细胞活性,加强自身免疫, 达到肿瘤免疫治疗效果。

从作用机制上看 ,目前 PD-1/PD-L1 已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点, 临床上通过两种途径抑制 PD-1/PD-L1 的结合反应 

1) 通过抗 PD-1 单克隆抗体( PD-1 inhibitor )与淋巴细胞表面的 PD-1 蛋白结合,抑制 PD-1/PD-L1 的结合反应,阻断 PD-L1 对淋巴细胞的免疫抑制通路,使淋巴细胞发挥正常功能,利用自身免疫机制抑制肿瘤细胞生长。目前上市的PD-1 单抗药物有百时美施贵宝( BMS )的 Nivolumab (商品名 Opdivo )与默沙东的 Pembrolizumab (商品名Keytruda ),其作用机制均采用了低 ADCC 活性的 IgG4 亚型。


2)通过抗 PD-L1 单克隆抗体( PD-L1 inhibitor )与肿瘤细胞表面 PD-L1 蛋白结合阻断通路。已上市的抗 PD-L1 单抗有罗氏的 Atezolizumab (商品名 Tecentriq )、阿斯利康的 Durvalumab (商品名 Imfinzi )、辉瑞和默克联合开发的 Avelumab (商品名 Bavencio )。作用机制略有不同:罗氏的 Tecentriq 采用基因工程改造去除糖基化的方式达到去除 ADCC 活性的目的;默克和辉瑞 Banencio 、阿斯利康的 Imfinzi 采用相反的策略,保留 ADCC 活性,将 ADCC活性与免疫逃逸的阻断机制结合来实现肿瘤细胞的双重机制杀伤。


从治疗效果上看, 截至目前临床数据表明单用 PD-1 抑制剂进行肿瘤治疗的应答率在 10-30% 之间(除对典型霍奇金淋巴瘤的有效率在 60% 以上外),虽然目前单用 PD-1 抑制剂的应答率偏低,但其相对于传统放化疗和靶向治疗仍具有 广谱性、持久性和低毒性等优势 


1)广谱性: PD-1/PD-L1 抑制剂的起效机制为激发机体自身免疫反应,适合绝大多数肿瘤的治疗,目前已上市药物对应的适应症有 12 种(黑色素瘤(一线、二线)、非小细胞肺癌(一线、二线)、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、泌尿道上皮癌、肝癌、转移性默克尔细胞癌、胃癌、带 MSI-H  dMMR 结直肠癌实体瘤),充分体现其广谱性的优势。


2)持久性: 临床试验表明,一旦 PD-1/PD-L1 抑制剂起效,相比于传统肿瘤疗法可大幅提高患者的晚期生存率,尤其对于恶性黑色素瘤、肾癌以及非小细胞肺癌患者而言,晚期癌症生存率的提高效果更为明显,部分病人甚至可维持 5-10年。


3) 低毒性: 临床试验表明, PD-1/PD-L1 抑制剂的副作用远小于传统的放化疗, 3-4 级严重的不良反应发生率比起传统治疗降低了一半甚至更多,其中最常见副作用是发热、乏力、头晕等  流感  样的表现,对症处理即可。

虽然目前单用 PD-1 抑制剂的有效率偏低,但可以通过 联合治疗 扩大 PD-1/PD-L1 抑制剂的获益患者群体。目前多项联合放疗、化疗、靶向治疗、 CTLA-4 抗体免疫治疗的联合治疗临床试验正在施行。 随着适应症的拓宽和联合用药临床试验的进行, PD-1/PD-L1 单抗已成为提升晚期肿瘤生存率的明星药物。

 

 

2、 市场空间大:五大单抗上市获批推升全球销量, 2025 年有望达 500 亿美元

2.1

2017 年全球销量超 90 亿美元,未来将保持 23.4% 年复合增长率


国际市场上,百时美施贵宝公司的 PD-1 单抗药物 Opdivo  2014  7 月在日本获批上市,用于治疗晚期黑色素瘤,这是全球第一个上市的 PD-1 单抗药物,该药物于 2014  12 月在美国获批上市。截至 2018  3 月,美国市场共有5  PD-1/PD-L1 单抗药物获批上市,分别是百时美施贵宝的 Opdivo 、默沙东的 Keytruda 、罗氏的 Tecentriq 、阿斯利康的 Imfinzi 、辉瑞和默克联合研发的 Bavencio ,其中 Opdivo  Keytruda  Tecentriq 亦在欧洲和日本获批上市。按作用靶点进行划分, Opdivo  Keytruda  PD-1 单抗药物,分别于 2014  12 月和 2014  9 月在美国上市; Tecentriq  Imfinzi  Bavencio  PD-L1 单抗药物,分别于 2016-2017 年期间陆续上市。

 


 2014  PD-1 单抗药物 Opdivo  Keytruda 上市以来,全球销售额得到了快速增长。 2017 年, PD-1 单抗药物Opdivo  Keytruda 的销售额分别为 49.48  38.09 亿美元,加上已上市的 Tecentriq  4.87 亿美元)、 Imfinzi 0.19 亿美元)、 Bavencio 三大 PD-L1 品种, 2017 年全球 PD-1/PD-L1 单抗药物市场规模已接近 100 亿美元。根据Research and Markets 的预测,随着适应症的不断获批和新药上市的持续加速,未来全球 PD-1/PD-L1 销量将保持23.4% 的年复合增长率, 据此计算到 2018 年底市场规模有望超 110 亿美元,至 2025 年有望达 500 亿美元。

 

 

2.2

适应症的获批是药物市场规模扩大的核心驱动力


按季度拆分已上市 PD-1/PD-L1 药物的销售数据可知,药物销量增速的每一次大幅提升,背后都是来源于新适应症的获批。 以百时美施贵宝 (BMS)  Opdivo 纳武单抗为例,其于 2015  3 月获 FDA 批准用于非小细胞肺癌二线治疗,当年二季度的销售额增速一度高达 305%  2016  11  Opdivo  FDA 批准用于头颈鳞癌二线治疗,当年四季度销售额涨幅达 42.4% ;分析另一款药物 Keytruda 的销售额历史变化也将得到相同的结论,非小细胞肺癌二线 / 一线和泌尿道上皮癌等适应症获批后均使其销量增速大幅提高, 2015-2017 年年均复合增速达 159.42%  由此可知,适应症的逐步获批将迅速扩大药物市场规模,因此也成为各大厂商抢占市场、进行差异化竞争的重要方向。

 

 

 FDA 已获批适应症数量上看, Opdivo  2014  12 月第一个适应症黑色素瘤(二线)获批上市以来,截止 2018 8 月已经有 9 个适应症获批上市(另有胃癌在日本获批);作为同期上市的 Keytruda 也已经有 7 个适应症获批(除去两大被证明失败的适应症),适应症的数量优势和上市早的优势使得两款药物的销售量和市场影响力超出同类型产品。另外三大 PD-L1 靶向药中, Imfinzi  Bavencio 均有 2 个适应症获批, Tecentriq  1 个适应症获批,未来随着新适应症的获批,增长空间也将不断扩大。


 

3、PD-1/PD-L1 药物疗效汇总:获批多、效果好、范围广

3.1

五大已上市 PD-1 /PD-L1 单抗治疗效果好

 

FDA 批准药物上市所参考的临床数据能够充分反映出药物的疗效,目前五大 PD-1 /PD-L1 单抗均在对应的适应症治疗中展现出了优于传统疗法的效果 ,其中通过 PD-1/PD-L1 和其他肿瘤免疫治疗的制剂联合用药,疗效更优于单药,将在3.2 中详细介绍。在主要终点和次要终点的选择上,最常见的是客观缓释率( ORR )和无进展生存期( PFS ),截至目前 OPDIVO  KEYTRUDA 等单抗上市获批对应的主要适应症为黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤等  


 

3.2

PD-1/PD-L1 联合用药种类多,协同性强,潜在市场有望扩大


3.2.1 常见 PD-1/PD-L1 联合使用药物的介绍


PD-1/PD-L1 单抗药物与其他肿瘤治疗制剂联合使用,能实现疗效的突破。 从已有的临床数据分析, PD-1 单抗对多数实体瘤的单药应答率偏低 (10-30% 左右 ) 。但 PD-1/PD-L1 单抗通过激活患者免疫系统的原理,可与传统肿瘤治疗方法如免疫药、放疗、化疗药、靶向药物、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等联合使用,实现疗效的突破。目前来看, PD-1/PD-L1 单抗与 CTLA-4 单抗、肿瘤疫苗、 VEGF/VEGFR 药物、化疗药物、放疗( 经常联合使用的化疗类药物为铂类、培美曲塞和紫杉醇等 )等联合使用效果较好 

1) CTLA-4 单抗联用提高 ORR ,但需要解决毒副作用: CTLA-4 属于 T 淋巴细胞启动与激活的免疫检测点,当机体发生肿瘤时, T 细胞表面高表达的 CTLA-4 利于 T 细胞抗癌, CTLA-4 单抗通过拮抗 T 细胞表面的 CTLA-4 ,持续激活机体免疫状态,可与 PD-1/PD-L1 单抗起协同效应。已有临床试验表明 PD-1/PD-L1 单抗与 CTLA-4 单抗连用可以明显提高黑色素瘤、非小细胞肺癌、 MSI/dMMR 结直肠癌患者的客观缓解率 (ORR) 。但临床试验的同时发现 CTLA-4单抗的毒副作用较明显,一定程度上对其研发和应用造成限制。

 


2)IDO 抑制剂联用效果需要观察: IDO 在肿瘤进展中高表达,从而抑制 T 细胞,协助肿瘤细胞逃逸免疫系统。 IDO抑制剂可以拮抗 IDO ,理论上与 PD-1/PD-L1 单抗可起协同抗癌效应。但近期 PD-1 单抗 Keytruda  IDO 抑制剂Epacadostat 联用于黑素色瘤的 III 期试验发现患者的无进展生存期( PFS )和总生存期( OS )相比于对照组无明显提升,因而宣告失败。 PD-1/PD-L1 单抗与 IDO 抑制剂的联用在非小细胞肺癌等适应症上仍在 II 期试验,可以持续关注相关进展。



3)NKTR-214 需持续关注: 可以持续激活 T 淋巴细胞,与 PD-1/PD-L1 单抗协同抗癌。临床试验显示 PD-1/PD-L1单抗与 NKTR-214 的联用可以显著提高黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌患者的客观缓解率( ORR ),基本上为 I II 期试验,可以持续关注。

 


4)与 VEGF/ VEGFR 单抗或抑制剂联用效果较好: 癌症组织的生长和转移需要依赖新生血管以供给营养,而 VEGF(血管内皮生长因子 ) 是最有效的促血管生长因子,以 VEGF 及其受体 VEGFR 为靶点治疗癌症是药物研究的热点。VEGF/VEGFR 单抗或抑制剂将对 VEGF/VEGFR 起到拮抗作用,为了进一步增强协同治疗效果,目前已开展和 PD-1/PD-L1 单抗的联合用药,所对应的适应症主要为胃癌 / 胃食管腺癌、非小细胞肺癌、晚期肾癌、肝内胆管癌等,临床试验效果较好。

 


5)此外, PD-1/PD-L1 单抗联合化疗也能显示出一定效果: 其中经常联合使用的化疗类药物为铂类、培美曲塞和紫杉醇等,相关临床试验的编号有 KeyNote-189  Pembrolizumab+ 铂类 / 培美曲塞)、 KeyNote-407 Pembrolizumab+ 卡铂 + 紫杉醇)、 IMPower150  Atezolizumab + 贝伐珠单抗 / 卡铂 / 紫杉醇)、 IMPower131 Atezolizumab+ 卡铂 / 紫杉醇 / 白蛋白紫杉醇) , 主要针对的适应症为鳞状 NSCLC 或非鳞状 NSCLC ,且大多取得了良好的临床疗效(终点数据包括 ORR/PFS/OS 等,列举在 3.2.2 的表格中)。此外,我国几大本土创新企业也将SHR-1210  JS001  IBI308  BGB-A317 等国产 PD-1 单抗和化疗联用开展实验,涉及适应症包括非小细胞肺癌、复发性或转移性鼻咽癌、晚期或复发伴 EGFR 敏感突变、胃癌等(具体信息列举在 5.2.1-5.2.4 ),有望扩展 PD-1/PD-L1 药物的适用范围,提升用药价值。

 

3.2.2 联合用药临床试验疗效协同性强,提高免疫治疗效果

从目前的临床结果来看,联合用药主要在治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌中的疗效显著优于单药 ,且随着联合用药的持续进行,未来将进一步扩充临床试验适应症。

1  Opdivo 联合用药进展: 最常见的联合使用药物为 Yervoy  CTLA-4 单抗)。截至目前, “Op d ivo+Yervoy” 的治疗方案在一线治疗黑色素瘤( ORR :联合 60%vs 单药 11% )、二线治疗非小细胞肺癌( ORR :联合 25%vs 单药 11% )、治疗肾细胞癌( ORR :联合 41.6%vs 标准疗法 26.5% )和治疗 MSI/dMMR 结直肠癌( ORR :联合55%vs 单药 32% )的临床试验中均取得了良好的结果;除此之外, Op d ivo  NKTR-214  CD122 依赖型受体激动剂)的联用也在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌的临床试验中疗效显著优于单药治疗。

 


2)Keytruda 联合用药进展: 主要联合使用的药物一方面为 IDO 抑制剂(包括 Epacadostat  Indoximod ),其中“ Keytruda+Epacadostat” 的联合用药方案在非小细胞肺癌二线治疗( ORR :联合 35%vs 单药 14%-20% )和黑色素瘤治疗( ORR :联合 56%vs 单药 33% )的临床试验上能够明显提高客观缓释率,体现出优于单药的临床诊疗效果。 另一方面 Keytruda 也与 VEGFR 抑制剂( Cyramza  Lenvima )联用 ,临床试验涉及肝内胆管癌、晚期子宫内膜癌、非小细胞肺癌等,其中 FDA 凭借“ Keytruda+Lenvima ”在 Ib/II 期治疗晚期和(或)转移性肾细胞癌(RCC )中 63.3%  ORR 数据,授予其治疗突破性疗法认定称号。除了 IDO 抑制剂和 VEGFR 抑制剂外, Keytruda的联合使用药物还包括 NKTR-214 、溶瘤病毒( Talimogene laherparepvec )、肿瘤疫苗( CVA21  CV301 )和化疗类药物( Cisplatin/Carboplatin )。

 

 

3) Imfinzi  Tecentriq 联合用药进展: 主要和 IDO 抑制剂、 VEGFR 抑制剂、抗 VEGF 单抗、肿瘤疫苗、化疗等药物进行联合用药试验,适应症主要为非小细胞肺癌,其次还有头颈鳞癌和尿路上皮癌,其中在 Tecentriq 联合 Avastin(贝伐珠单抗)治疗 IV 期非鳞 NSCLC  III 期,试验编号 IMpower150 )的实验中, ORR  64% ,中位 PFS 8.3 个月;在 Imfinzi 联合 Cyramza 治疗胃癌 / 胃食管腺癌( I 期)的实验中, ORR  36% ,中位 PFS  2.6 个月。


 

3.2.3 联合用药研发成差异化竞争关键,潜在市场有望不断扩大


由于单药治疗肿瘤的有效性和应答率较为有限,因此联合用药将成为 PD-1/PD-L1 研发企业打造差异化竞争优势的关键。目前无论是实力强劲的跨国企业还是后发布局的国内企业均在加大力度开展联合用药试验:

一方面,众多具有突出研发实力的跨国药企已针对多种适应症开展联合用药临床试验: 如百时美施贵宝针对 Opdivo(抗 PD-1 单抗)的临床试验备案接近 600 项,其中有 9 项重点开发的联合用药临床试验已经达到  期;默沙东针对Keytruda (抗 PD-1 单抗)的 600 余项临床试验备案中,联合用药临床试验已超过 400 项。两家药企重点开发的临床适应症包括非小细胞肺癌、肝癌、间皮细胞瘤、食管癌、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、结直肠癌、乳腺癌和胃癌;

另一方面,除了大跨国企业外,本土企业也正加大力度开展联合用药研发,希望凭借优良的临床数据实现“弯道超车” :国内企业研发 PD-1/ PD-L1 起步晚,研发实力较成熟的外企还存在一定差距,面对跨国企业逐步进入国内市场的竞争压力,国内企业希望凭借“治疗有效率高 + 副作用可容忍”的联合用药临床试验数据实现“弯道超车”。

 

 

从横向来看 ,随着联合用药实验的推进和临床适应症的扩展, PD-1/ PD-L1 类药物将在肿瘤免疫领域起到更为显著的治疗效果,进一步提高其广谱性; 纵向来看 ,未来还将诞生更多肿瘤免疫治疗的靶向药,从而丰富和 PD-1/ PD-L1 单抗的联合用药组合,不断创造更为优良的临床数据,从而持续提升用药价值。 综上,联合用药作为 PD-1/ PD-L1 单抗最具潜力和竞争力的研发方向,潜在市场有望不断扩大。


3.3

热门适应症:从  获批 + 用药  角度分析非小细胞肺癌免疫治疗

 

  • 药物获批角度:国内外企业争先布局肺癌免疫治疗, Opdivo  Keytruda 催生一线用药之争

近些年来,国内外各大制药公司竞相布局 PD-1/PD-L1 药物在肺癌特别是非小细胞肺癌的治疗: 根据 2017 Cancer Statistics  2015  Cancer Statistics,China 的数据,肺癌不管在美国还是在中国都是发病率最高的癌症,其中非小细胞肺癌( NSCLC )占 80% 以上。国外制药公司争先进行 PD-1/PD-L1 应用于肺癌特别是非小细胞肺癌适应症的临床试验,提前规划市场布局。截至目前,百时美施贵宝的 Opdivo 、默沙东的 Keytruda 、罗氏的 Tecentriq 、阿斯利康的 Imfinzi 针对非小细胞肺癌二线治疗的上市申请均已被 FDA 批准。根据药智网的统计,已上市的五大 PD-1/ PD-L1 单抗目前在国内开展的用于治疗非小细胞肺癌( NSCLC )的临床试验数量多达 17 项,其中处于三期的临床试验有 14 项,正在如火如荼展开。

 


国内制药企业在 PD-1/PD-L1 单抗的临床试验中,以肺癌作为适应症的临床试验高达 7  ,其中君实生物的 PD-1单抗 JS001 、百济神州的 PD-1 单抗 BGB-A373 和恒瑞医药的 PD-1 单抗 SHR-1210 均在肺癌特别是非小细胞肺癌适应症有布局,且基本选择联合治疗的差异化战略,为将来产品上市后的市场定位奠定基础。

 


众多企业的竞相布局催生了 Opdivo  Keytruda 在非小细胞肺癌领域激烈的一线用药之争。 此前 Opdivo 凭借二线治疗 NSCLC (非小细胞肺癌)不需要 PD-L1 检测的临床优势打败 Keytruda ,然而在 Opdivo 一线治疗 NSCLC 临床实验中( Checkmate026 )却遭遇失败,最终 Keytruda 凭借优秀的临床数据( Keynote042 ),于 2016  10 月获得了由 FDA 颁发的第 6 项突破性疗法认定,用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗,并获得了优先审评资格。然而,一线用药之争仍在继续。 2018  6 月,一项编号为 CheckMate-227 的临床实验表明, Opdivo 联合化疗一线治疗晚期NSCLC 可显著延长 PFS ,这将使得 Opdivo  FDA 申请该适应症的一线用药获批上市指日可待。 Keytruda 药物的临床研究也紧追不舍,近期 ASCO 2018 公布了 Keynote-189  Keynote-407  Keynote-042 三项试验结果(见表11 ),表明对于 PD-L1 TPS≥1% 的患者而言,免疫联合化疗( Keytruda+ 化疗)和免疫单药( Keytruda )的疗法均优于单纯化疗方案。总体而言, Keytruda 一线治疗非小细胞肺癌适应症的获批使得其后续市场发展和盈利能力有望强于 Opdivo 


  • 患者用药角度:不同 PD-L1 表达水平的 NSCLC 患者需匹配差异化诊疗方案

 

不同 PD-L1 表达水平的 NSCLC 患者所对应的治疗方法有所不同。目前临床研究中采取 PD-1 治疗 NSCLC 的方法有三种,一是使用免疫单药( Pembrolizumab ),二是免疫联合化疗( Pembrolizumab+ 培美曲塞 / 铂类),三是免疫联合免疫( Opdivo+Yervoy ),其中前两种用于治疗 PD-L1 表达阳性的患者,后一种用于 PD-L1 表达阴性的患者,具体患者分级和治疗方案如下:

1 )对 PD-L1 TPS≥50% 的患者,使用免疫单药或免疫联合化疗均好于单纯化疗方案,但对无法接受激进治疗的患者建议推荐免疫单药: 首先根据 Keynote-024 的研究,对晚期 NSCLC 的患者( PD-L1 TPS≥50% ),一线使用免疫单药( Pembrolizumab )客观缓解率为 45% 而化疗组仅为 28% ,中位无进展生存期为 10.3 个月而化疗组仅为 6.0 个月,因此免疫单药在疗效上远胜于化疗;此外, Keynote-189 研究结果显示,联合治疗组中位无进展生存期为 8.8 个月,而化疗组为 4.9 个月,表明一线使用免疫联合化疗方案优于单纯化疗方案;从 Keynote-407 中也可以得到同样的结论。因此,对于 PD-L1 高表达的患者,使用单药或免疫联合化疗治疗均可,但对于化疗毒性不耐受的患者推荐免疫单药。

2 )对于 PD-L1 TPS 介于 1%~49% 的患者,绝大多数推荐免疫联合化疗方案: PD-L1 高表达患者只占 NSCLC 人群的 40%~50% ,因此对于 PD-L1 低表达患者的免疫用药研究也至关重要。单药治疗上,目前只有 Keynote-042 PD-L1 低表达的患者做出了“探索性研究”,研究结果再次确认免疫单药的最大获益者是 PD-L1 高表达人群,并指出低表达人群可通过免疫单药获得非劣于化疗的治疗效果。联合治疗上,目前 Keynote-189  Keynote-047 已通过ORR/PFS/OS 三项数据证明免疫联合化疗相对于化疗的有效性,虽然 PD-L1 表达水平越低,使用免疫联合化疗的治疗效果相对要低(从 Keynote-047 第二次中期分析中看出),但鉴于联合用药实验相对于单药实验方案成熟、终点多样、疗效充分,因此对 PD-L1 TPS 介于 1%-49% 的患者而言,大多数情况仍推荐使用免疫联合化疗方案,仅对少数不适宜化疗的患者(如肾功能受损或白细胞偏低)推荐免疫单药治疗。


3) 对于 PD-L1 TPS  1% 的患者,选择 Opdivo( Nivolumab) 联合 Yervoy( Ipilimumab ) 一线治疗方案: Checkmate-227 研究结果看,使用 Opdivo + Yervoy 一线治疗 NSCLC 效果中位无进展生存期为 7.2 个月而化疗组为5.4 个月,中位无进展生存率为 42.60% 而化疗组为 13.20% ,表明使用 Opdivo + Yervoy 一线治疗 NSCLC 效果优胜于单纯化疗。

 

 

 

4、 2018 年为 PD-1 单抗在国内上市元年,市场规模有望达 450 亿元

4.1

国内肿瘤靶向药优先审批日益加快,驱动 PD-1 药物快速上市


以邻为镜,美国 FDA 对新药的加速批准极大促进了 PD-1/PD-L1 类药物的研发。 

早在 2012 年,美国所颁布的 FDA 安全和创新法案 (FDASIA) 中就提出了加速批准( Accelerated approval ),可给予罕见病药物认定、优先审评和快速通道批准,以解决严重或危及生命的疾病或情况的药物开发;同时,在肿瘤领域允许硬性实验指标生存期( OS )、无进展生存期( PFS )等系列指标替代客观缓解率( ORR )作为终点申请上市,上述新规极大促进了美国包括 PD-1/PDL1 等药物在内的靶向药物的研发。

为促进肿瘤靶向药上市,我国 PD-1/PD-L1 类药物的监管标准不断完善,审批要求也逐步向美国 FDA 看齐。 2018 2  8 日,国家食品药品监督管理总局药品审评中心 (CDE) 发布了《抗 PD-1/PD-L1 单抗品种申报上市的资料数据基本要求》,其中明确提出:( 1 )允许企业基于以 ORR (客观缓解率)为主要终点的单臂临床试验的结果向 CDE提出有条件的上市申请;( 2 )允许企业以滚动申请的形式,分阶段提交临床数据。上述文件对 PD-1/PD-L1 单抗品种的研发和申报问题给与了明确的政策指引,并对其上市申请给与了 “Pre-NDA 会议    优先审批    审评提速  等配套支持,从而进一步鼓励创新,以满足晚期肿瘤患者急迫的临床用药需求。

在审评环境利好的驱动下,国内首个和第二个 PD-1 药物于近期依次获批成功。 2018  6  15 日, CFDA 正式宣布批准百时美施贵宝 PD-1 单抗药物 Opdivo 上市,并用于二线治疗非小细胞肺癌。值得注意的是,该药物从 2017 11 月提交申请以来,仅用时一个月即纳入优先审评,并在 7 个月左右的时间内成功获批上市,创造了肿瘤治疗新药获批的  中国速度  。在 Opdivo 获批后, 2018  7  25 日,默沙东 PD-1 单抗 Keytruda (帕博利珠单抗)的国内上市申请( JXSS1800002 )也正式获得 CFDA 批准,用于一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤,成为继 Opdivo 之后第 2 个正式在中国上市的 PD-1/PD-L1 单抗类药物,从从递交上市到获批的全部历时仅 164 天,快于Opdivo  226 天,表明 PD-1 药物的申报审批路径清晰以后,在中国的上市速度将不断加快。毫无疑问,两大单抗的接连获批将推动国内其他企业对肿瘤免疫治疗药物的加速布局。

 

 

4.2

中国市场空间估算:药品上市后有望达到 450 亿元

 

我们以国内开展临床试验的适应症对 PD-1/PD-L1 疗法进行测算,发现市场空间近 450 亿元。基本假设如下:

1  PD-1/PD-L1 疗法目前适应症多数是二线治疗,因此进行测算时我们以 2015 年中国癌症死亡人数为患者基数(未考虑 2015 年以后癌症死亡人数的增长情况;未考虑累积患者数量以及未考虑一线 / 二线治疗人数);

2 )由于中国临床数据披露较少,且数据显示 Opdivo 以及 Keytruda 的部分适应症种族差距较小,因此生存率和有效率等数据我们采用美国临床试验数据;

3 )目前美国市场 PD-1/PD-L1 疗法花费约 16 万美元 / 年( 104 万人民币),国内目前仅有百时美施贵宝 (BMS) Opdivo 纳武单抗获批上市,暂无销售数据。综合 PD-1 药物的适用患者基数较大;属于大分子生物药,基本会处于供不应求状态;定价太高会影响渗透率且进入医保难度较大;但定价太低会打破其全球定价系统等因素,我们预计进口品种定价为美国本体的 3/10-4/10 比较合理,即花费 30-40 万元 / 年,国产品种约 10-20 万元 / 年,计算时我们按照平均花费 25 万元 / 年(国产 + 进口平均价格);

4 )考虑到药品价格以及患者支付能力,我们假定药品上市后 PD-1/PD-L1 一线疗法的渗透率是 30% ,二线疗法渗透率 10%, 三线疗法渗透率 5% (未考虑可能出现的新型治疗药物);

结论: 如果目前后期临床适应症顺利获批,以 2015 年为基数进行测算,我国 PD-1/PD-L1 疗法的潜在市场空间将近450 亿元,足够容纳多个重磅品种。


 

 

5、 “4+4” 竞争格局成形,优质国产标的加速研发管线布局

5.1

国内外企业争先研发, PD-1/PD-L1 市场呈现 “4+4” 竞争格局


PD-1/PD-L1 单抗作为免疫治疗新一类靶向药,由于疗效确切,同时具备广谱性、持久性、低毒性等优势,在国内具备广阔的市场空间,进而吸引国内外药企竞相布局。 目前,国内市场基本形成 4 (跨国药企:百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康) +4 (本土创新药企:恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州)的竞争格局。


 

一方面,跨国药企凭借领先的临床进度和研发技术,快速在国内布局: 由于进口 PD-1/PD-L1 单抗的国外适应症可以在国内直接开展 II  III 期临床试验,因此四大跨国药企争先在国内进行布局,目前除了百时美施贵宝旗下的 Opdivo单抗于近期成功上市外,其他的三家跨国药企中,默沙东于 2018  2 月向 CFDA 提交 Keytruda 用于治疗黑色素瘤的上市申请,目前还在审批中;罗氏制药和阿斯利康正进行多项 PD-1/ PD-L1 药物  期临床实验。总体而言,跨国药企凭借成熟的药物研发经验和国外成功上市的先例,具备在国内快速布局的能力。 


 

另一方面,国内本地药企竞相抢占 PD-1/PD-L1 市场,加速上市指日可待: 四大国内本土药企中,从试验数量来看,君实生物的 PD-1 单抗 JS001 是国内药企第一个申请临床试验的 PD-1 单抗,也是单药开展临床试验最多的品种;从申报进度来看,截至目前向 CFDA 提交上市申请的 PD-1/PD-L1 单抗有三种,分别为君实生物的 JS001 、信达生物的IBI308 和恒瑞医药的 SHR-1210 ,所对应的适应症分别为黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。根据药审制度,罕见病可以用 II 期的客观缓解率进行加速申报,同时具备  要求入组例数少  的优势,而上述申报均符合加速获批上市的条件,未来也将率先抢占 PD-1/PD-L1 市场。

除了恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州这 4 家国内领先药企外,还有超过 10 家药企正开展 PD-1/PD-L1 单抗申报或临床试验工作。



根据国内外药企目前的研发进展,结合国内 CFDA 评审中心的一系列改革措施,我们预计国内市场进行上市申报的 另外几个 PD-1 单抗药物( JS001  IBI308  SHR-1210 )均有望于 2018 年底或 2019 年初获批上市。

 

5.2

PD-1 先发优势明显,留给后进入者的机会不多


综合上述内容,我们根据目前 FDA 已获批的适应症,分析了 PD-1 单抗各大适应症的用药剂量和用药时间,并结合美国已上市 PD-1 单抗药物的售价,假设 PD-1 单抗一线治疗市场渗透率为 30% 、二 / 三线治疗市场渗透率分别为 10% 5% ,年化用药费用 25 万元,测算出国内 PD-1 单抗市场潜力约为 458 亿元。未来随着适应症的逐步获批, PD-1单抗药物的国内市场空间有望进一步扩大。 2018-2019 年将是国内市场 PD-1/PD-L1 单抗集中获批上市的关键时间节点, 针对国内优质标的推荐,我们认为企业需要具备以下两大优势:

 

  • 优势一:临床实验和上市进展快,具备先发优势

新药从研发到放量需要经过临床试验、生产制备、审评审批、进入医保、终端销售等系列过程,其中早期布局、进展较快的企业能够率先抢占市场,形成先发优势;而后进入者由于存在临床资源、人才、资金、政策环境等方面的限制,如果加上没有市场推广能力,越靠后市占率将越有限。所以我们认为先发优势非常重要,主要原因如下:

1 )临床设计端 :差异化成本高: PD-1 单药有效的适应症有限,后来者要寻求差异化临床价值,对药企的临床设计能力要求高,国外 PD-1 领先获批的公司迅速铺开几百项临床,让后来者差异化的成本越来越大,国内 PD-1 领先的公司也在快速布局多个适应症,后进入者的差异化成本可能越来越高。

2 )临床资源端:病人招募难 + 研究人员少 :一方面,做临床试验的重点在于病人招募,如果要扩大适应症需要做的临床规模就更大,病人招募难度大;另一方面,中国优秀的临床人员很少,先进入者能够优秀抢占临床资源,后进入者则难以招募到足够的临床团队以支持大规模的临床试验;第三方面,优秀的研究者稀缺,研究者多数对探索性研究更有兴趣,后来者如果采取跟随战略,较难吸引到优秀的研究者。

3 )生产端:产能提升既难又贵: 一方面,生物药提升产能有一定难度,国内主攻生物药生产的优秀人员资源也较为稀缺,且大部分已被研发 CART 和优先布局 PD-1 单抗的药企抢占,后布局企业获得优质人才越来越难;另一方面,生物药建设产能价格昂贵,因而政府会给率先布局的企业以资金支持;如百济神州凭借先发优势获得建设生物药基地的政府补贴,而等到 PD-1 上市种类变多后,政府支持力度会放缓,后期的生产投资则需要企业自行解决。

4 )审批端:优先审批显著拉开差距: 率先申报优先审批的企业会得到快速上市的优先权;一般而言,同一靶点下优先申报的肿瘤靶向药有望得到优先审评,靠后的企业可能需要做对照或者享受不到优先审评的绿色通道,从而显著拉开上市的时间差和增加临床成本,对市场份额造成影响。

5 )医保端: 支付紧张,压低药品价格成必然趋势:进入医保意味着新药能够快速在终端市场放量,提高渗透率,获得患端和院端的认可,因此未来已上市 PD-1/PD-L1 药物最激烈的竞争将集中在医保资源。随着新药越来越多的适应症进入医保,医保承压将逐渐加强,势必会给后进入者带来更多阻碍。

6 )销售端:  医药教育 + 团队资源  造就市占率差异:一方面,率先上市的新药将通过医生教育养成固定的用药习惯,一般而言上市时间超出后来者达 3 年,后续再有同一适应症的药物进驻市场则在市占率方面略显弱势;另一方面,先进入者能实现销售端的优先布局,抢占为数不多的肿瘤销售专家,打造人海规模战术,如百济神州早先接管了新基队伍,同时于 2018  5 月任命具有丰富行业经验的吴晓滨博士担任中国区总经理。

 

  • 优势二:布局多重研发管线和适应症,提高药物上新和进入医保概率

通过此前的分析,可知适应症的获批是促进 PD-1/PD-L1 类药物收入规模增长的核心驱动力,结合国内的药物上市和医保审核的制度现状,我们认为具备领先研发实力的药企将布局多重研发管线,开展针对多种适应症的肿瘤靶向药的临床试验,进而产生如下两方面的竞争优势:

1 )提高靶向药价值,以梯次研发格局推动上市: 一方面,具备多样适应症的企业,能够在同等条件下提高新药临床试验的成功率,充分挖掘靶向药物的用药价值,扩大用药患者范围,提高潜在市场空间;另一方面,通过布局时间差异化的研发管线,能够形成梯次新药上市的良好格局,为公司的业绩提供源源不断的新增长点。

2 )提高进入医保概率,有利于终端放量: 目前国内针对 PD-1/PD-L1 类药物的医保是严格按照适应症支付,而具备较多适应症、临床数据优良、知名度高的药企将提高新药进入医保的概率,进入医保的适应症越多,药物的市场竞争优势就越大。

 

综合上述分析,我们建议关注临床试验和上市申请进展较快、研发能力领先、产品线丰富、销售能力较强的公司, 重点推荐恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州;此外也建议关注 metoo 临床设计但是国内布局早的企业: 如乐普医疗( PD-1+ 伊立替康针对 DSI-H 胃腺癌二线治疗)、复星医药 (PD-1 + 安维汀类似物 ) 、贝达药业( VEGFR 抑制剂 + 君实生物的 PD-1 )、科伦药业的 PD-L1 等,因为国外同类药物联用效果较好,因此,乐普医疗、复星医药、贝达药业有望在联药上取得较好的临床效果。 此外我们也建议关注有肿瘤药的公司(这些公司会成为 PD-1 牵手合作的重要对象),比如石药集团等。

 

恒瑞医药、君实生物、信达生物  2018  6  1-5 日的 ASCO2018 年会上首度“组团”发布了有关 SHR-1210(恒瑞医药)、 JS001 (君实生物)、 IBI308 (信达生物)三种国产创新型单抗的关键性临床数据,百济神州在2018  7  30 日的香港上市招股书中也披露了其 PD-1 单抗( BGB-A317 )的研发管线和实验进展,既体现了中国领先制药企业的研发实力,也预示着中国创新药开始走向世界。

 

 

5.2.1 恒瑞医药


企业介绍: 恒瑞医药是国内创新药研发的领军企业。公司研发实力处于全国领先地位,国内外研发和报批不断推进,产品线日益丰富。多个在研品种进入 II  III 期临床试验,相继有醋酸卡泊芬净、钆布醇、磺达肝癸钠、帕立骨化醇、注射用紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 、盐酸右美托咪定鼻喷剂、苯磺顺阿曲库胺注射液、 19K  8 个品种进入优先审评名单,有望带动公司业绩快速增长。 

PD-1 单抗研发进展: 公司 PD-1 单抗药物 SHR-1210 研发领先,适应症广泛,包括非小细胞肺癌、食管癌、肝细胞癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和鼻咽癌 6 种,其中针对高发病率的肝细胞癌处于 II 期临床试验,针对国人高发的非小细胞肺癌、食管癌处于 III 期临床试验。公司 PD-1 单抗药物 SHR-1210 在霍奇金淋巴瘤的应用已于 2018  4 月提出上市申请,有望在 2018 年获批上市并占领市场。目前,公司结合已研发分子靶向药物和化学药物优势,率先展开PD-1 联合用药试验。

 

 

5.2.2 君实生物

 

企业介绍: 君实生物是国内领先的抗体研发型企业,主要从事抗体药的研发及相关技术的转让和服务,拥有 10 余个研发项目,覆盖肿瘤、心血管、自身免疫性疾病、骨质疏松等疾病。目前,公司主要处在新药研发战略亏损阶段,营业收入主要通过提供研究技术服务实现。公司广泛布局肿瘤免疫产品, PD-1 单抗 JS001  PD-L1 单抗 JS003 ,以及其他广谱抗肿瘤药物 JS004  JS006  JS007  JS009 等品种均处于临床前研发,即将申请临床试验,未来有望与PD-1 单抗 JS001 形成联合用药。

PD-1 单抗研发进展: 公司的 JS001 是国内药企第一个申请临床试验并最早获批的 PD-1 单抗药物,是目前 PD-1 单药临床试验开展最多的药物,适应症包括黑色素瘤、膀胱癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、胃癌、神经内分泌瘤、肾癌等。君实生物的 JS001 以黑色素瘤为适应症于 2018  3 月申报上市,有望于今年获批上市,抢占 PD-1 市场。

 

 

5.2.3 信达生物


企业介绍: 公司专注单克隆抗体新药研发和生产,致力于做国内最好、国际一流的高端生物药制药公司,开发和生产中国老百姓用得起的高端生物药,目前已与包括礼来在内的国际知名制药公司达成合作,并于 2018  6  28 日在香港提交了上市申请。目前,公司已建立起了一条包括 17 个新药品种的产品链,覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等四大疾病领域,其中 5 个产品入选国家“重大新药创制”科技重大专项。 

PD-1 单抗进展: IBI308 (信迪利单抗)是一种创新性全人源 PD-1 单克隆抗体,于 2016  9 月获得 CFDA 颁发的药物临床试验批件,目前已就复发 / 难治经典霍奇金淋巴瘤适应症正式向 CFDA 提出上市申请,其为在中国获接纳新药申请( NDA )的首批 PD-1 单克隆抗体之一。若审评审批进展顺利,信迪利单抗有望在 2019 年于国内上市销售。

  • 临床疗效显著,安全性 / 生化属性优良,有望成为 Best in class

IBI308 主要用于治疗晚期实体瘤,信达生物进行了针对非小细胞肺癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤以及 NK/T 细胞淋巴瘤的临床研究;其中在中国的 96 例复发 / 难治性经典霍奇金淋巴瘤临床试验中, IBI308 显示出 79.2% (第 24 周数据)的总体缓解率 (ORR)  17.7% (第 15 周数据)的完全缓解率( CR ),其功效可与现有获批准的 PD-1 抗体(Opdivo  Keytruda )相媲美,而 97.9% (第 24 周数据)的疾病控制率( DCR )相对 Opdivo  Keytruda 存在明显优势。



除了在临床试验的疗效指标中具备优势外, IBI308 与已上市 PD-1 药物( Opdivo  Keytruda )相比,具有一致的安全性(无意外不良反应)和更好的生化及生物属性(更强靶点结合亲和力、更长抗原结合时间、更高靶点占有率), 表明与现有已批准的 PD-1 抗体相比, IBI308 有望在相同或更低的剂量水平及相同或更低的给药频率下取得更好的临床效力,成为 Best in class 



  • 适应症全面布局,有望持续贡献增长动力

除霍奇金淋巴瘤外, IBI308 还针对多种癌症适应症广泛开展临床试验,包括二线鳞状非小细胞肺癌、一线非鳞状非小细胞肺 癌、一线 / 二线黑素瘤、难治性胃肠癌等,既作为单一疗法,也作为联合疗法的一部分。同时信迪利单抗的临床试验也在美国并行开展,已在 2018  1 月获 FDA 正式批准。基于来自中国的研究数据,信迪利单抗将在美国直接开启实体瘤和晚期子宫内膜癌的 1b/2 期临床试验。



5.2.4百济神州


企业介绍: 百济神州是一家扎根于中国的全球性商业化生物医药公司,专注于开发和推广靶向和免疫肿瘤治疗,在研产品线包括新型小分子口服靶向类和单克隆抗体类抗癌药物。公司目前拥有 5 个药物,包括 3 个小分子药物 BGB-3111 BGB-283  BGB-290  2 个单抗药物 BGB-A317  BGB-A333 进入临床,且全部采用中国和全球同步开发的策略。同时,公司在研产品间的协同作用具备更强的组合优势,肿瘤免疫制剂与靶向疗法结合可形成更持久的抗肿瘤反应,有望在组合治疗中大展身手。 2018  8  8 日,公司正式登陆港交所,成为 2018 年交易新规下继歌礼药业之后在港交所第二家敲钟上市的生物科技新贵。

PD-1 单抗进展: 公司 PD-1 单抗 BGB-A317 的多个适应症临床试验进展顺利,其中肺癌、食管癌、肝癌(一线)处于 III 期临床试验,霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝癌(二、三线)等适应症处于 II 期临床试验。公司和新基(Celgene)  2017  7 月在免疫肿瘤领域达成全球战略合作,共同在实体肿瘤领域推进 BGB-A317 项目, 2018-2019 年,双方将合作将开展多项关键性实验,用于治疗实体肿瘤(如胃癌等), 是海外进展最快的国产 PD-1 单抗药物。



5.2.5其他潜力企业


鉴于本土 4 大制药企业已在抗 PD-1/PD-L1 单抗的布局中占据领先优势,为了实现差异化布局,力争“弯道超车”,许多药企接连开展联合用药临床试验, 关注 metoo 临床设计但是国内布局早的企业: 如乐普医疗( PD-1+ 伊立替康针对 DSI-H 二线胃腺癌)、复星医药 (PD-1 + 安维汀类似物 ) 、贝达药业(贝达药业的 VEGFR 抑制剂 + 君实生物的 PD-1 )、科伦药业的 PD-L1 等,因为国外同类药物联用效果较好,因此,乐普医疗、复星医药、贝达药业有望在联药上取得较好的临床效果。 此外我们也建议关注有肿瘤药的公司(这些公司会成为 PD-1 牵手合作的重要对象),比如石药集团等。 

  • 乐普医疗:开展国产 PD-1 单克隆抗体联合治疗二线胃腺癌临床实验。 HX008 为国产重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体,目前乐普医疗旗下控股子公司泰州翰中正在国内开展“ HX008+ 伊立替康”联合治疗经一线化疗失败后的晚期胃腺癌,以及 HX008 单药治疗高度微卫星不稳定型 (MSI-H) 或错配修复缺陷型 (dMMR) 的晚期实体瘤的 II 期临床实验,登记号为 CTR20181269 ,联合申办单位还有杭州翰思生物和中山康方生物,预计在国内招募 123~138 人,注射规格为 10mL:100mg/ 瓶的 HX008 注射剂,并按照剂量高低进行分组。上述实验旨在探索国产 PD-1 联合用药的有效性,并在适应症方面进行突破。

  • 复星医药:“ PD-1 单抗 +  VEGF 单抗安维汀类似物”联合治疗。 贝伐珠单抗是重磅品种,其单抗生物类似药和公司抗 PD-1 协同性强,治疗晚期实体瘤。


  • 贝达药业:携手君实生物,“ PD-1 单抗 +VEGFR 抑制剂”联合疗法获受理。 2018  7  19 日,贝达药业全资子公司卡南吉医药新药 Vorolanib  CM082 )和上海君实生物新药特瑞普利( JS001 ),拟联合用于既往未经治疗的局部进展或转移性黏膜黑色素瘤的药品临床试验申请已获得 CFDA 受理。 CM082 是针对 VEGFR  PDGFR 靶点的多靶点受体酪氨酸激酶( RTKs )抑制剂,可抑制新生血管生成及肿瘤生长,是新一代靶点特异性抗肿瘤小分子靶向新药;贝达药业通过子公司卡南吉拥有 CM082 全部适应症的中国权益。此次受理的临床试验针对治疗既往未经治疗的局部进展或转移性黏膜黑色素瘤。

风险提示  新药研发进展不达预期;药品降价风险;政策落地速度低于预期